home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Shareware Overload Trio 2 / Shareware Overload Trio Volume 2 (Chestnut CD-ROM).ISO / dir26 / med9408a.zip / M9480084.TXT < prev    next >
Text File  |  1994-08-09  |  3KB  |  45 lines
  1.        Document 0084
  2.  DOCN  M9480084
  3.  TI    Synthesis, oral bioavailability determination, and in vitro evaluation
  4.        of prodrugs of the antiviral agent 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine
  5.        (PMEA).
  6.  DT    9410
  7.  AU    Starrett JE Jr; Tortolani DR; Russell J; Hitchcock MJ; Whiterock V;
  8.        Martin JC; Mansuri MM; Bristol-Myers Squibb Company, Wallingford,
  9.        Connecticut; 06492-7660.
  10.  SO    J Med Chem. 1994 Jun 10;37(12):1857-64. Unique Identifier : AIDSLINE
  11.        MED/94293304
  12.  AB    A series of phosphonate prodrugs were evaluated in an attempt to
  13.        increase the oral bioavailability of the anti-HIV agent
  14.        9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine (PMEA; 1). The majority of the
  15.        bis(alkyl ester) and bis(alkyl amide) prodrugs were prepared by alcohol
  16.        or amine displacement of dichlorophosphonate 2. Basic hydrolysis of the
  17.        bis(esters) or bis(amides) provided the corresponding monoesters or
  18.        monoamides. Synthesis of bis[(acyloxy)alkyl] phosphonates 10a-c was
  19.        accomplished by alkylation of PMEA with the appropriate chloromethyl
  20.        ether in the presence of N,N'-dicyclohexylmorpholinecarboxamidine. The
  21.        systemic levels of PMEA following oral administration of a PMEA prodrug
  22.        to rats were determined by measuring the concentration of PMEA in the
  23.        urine for 48 h after administration of the prodrug. The oral
  24.        bioavailability of PMEA employing this method was determined to be 7.8%.
  25.        Oral dosing with bis(alkyl) phosphonates 3a,b resulted in apparent
  26.        absorption of the prodrugs (> or = 40%), although neither of the esters
  27.        were completely cleaved to liberate the parent phosphonate PMEA. The
  28.        mono(alkyl esters) 7a-e and 8a,b exhibited poor oral bioavailability (<
  29.        or = 5%). Phosphonamides 5, 6, and 9 were unstable under acidic
  30.        conditions and provided levels of PMEA comparable to the parent compound
  31.        after oral administration. Bis[(acyloxy)alkyl] phosphonates 10a-c
  32.        demonstrated significantly improved oral bioavailabilities of 17.6%,
  33.        14.6%, and 15.4%, respectively. When evaluated in vitro against HSV-2,
  34.        (acyloxy)alkyl phosphonates 10a-c were greater than 200-fold more active
  35.        than PMEA.
  36.  DE    Adenine/*ANALOGS & DERIVATIVES/CHEMICAL SYNTHESIS/PHARMACOLOGY/
  37.        PHARMACOKINETICS  Animal  Antiviral Agents/*CHEMICAL
  38.        SYNTHESIS/PHARMACOLOGY/  PHARMACOKINETICS  Biological Availability  Male
  39.        Prodrugs/*CHEMICAL SYNTHESIS/PHARMACOLOGY/PHARMACOKINETICS  Rats
  40.        JOURNAL ARTICLE
  41.  
  42.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  43.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  44.  
  45.